Left 4 Dead 2 — это командный survival horror, главной особенностью которого является кооперативный режим прохождения и игровой Режиссёр, отвечающий за появление зомби на уровне. Как и в первой части, игроки берут на себя роль четырех выживших, пробивающихся к точке эвакуации.
В игре присутствует садовый гном из Half-Life 2: Episode Two. Найти его можно в кампании Мрачный Карнавал на втором уровне, гнома дают в качестве приза за хорошую стрельбу в тире.
В некоторых кампаниях в барах стоит старый музыкальный аппарат, который с небольшой вероятностью (около пяти процентов) может воспроизвести главную тему игры Portal.
В кампании Жуткий Ливень можно найти надписи, оставленные Четом (Chet Faliszek) и Эриком (Erik Wolpaw). Находятся они в убежище, где лежат канистры с топливом. Это имена сценаристов Valve.
Эллис иногда произносит фразу (Чувак, это прямо как в Team Fortress 2), а в кампании Переход Луис может сказать (Боже, я чувствую себя Гордоном Фрименом). Это отсылки к другим проектам студии Valve.
Воспроизведение песен в игре иногда провоцирует появление зараженных. Например, если включить песню Your Brains в музыкальном автомате, то на строчке (Всё, что мы хотим, — это съесть твои мозги) появится целая толпа зомби.
По мимо прочих надписей на стенках можно найти фразу (Идите ко мне, если вам нужен M60 — Сумасшедший Дейв). Сумасшедший Дейв — торговец из игры Plants vs. Zombies.
На втором уровне кампании (Переход) можно найти надпись (Отис, пленка кончилась, вертолёта нет, зомби слишком быстрые, ничего не получится. Френк Вест) . Отис и Френк — персонажи игры Dead Rising.
Так же на этом уровне есть автобус группы Midnight Riders, он проезжает за забором возле бильярдной.
На протяжении всей кампании (Переход) встречаются отсылки к разным фильмам про зомби. Например, надпись (Покайтесь. Конец чертовски близок) — отсылка к фильму "28 дней спустя".
Лодка, на которой выжившее спаслись в финале кампании (Похоронный звон), встречается также на втором уровне кампании (Жертвы).